天然毒素（Natural Toxins ）是一大类生物活性物质的总称，主要包括真菌毒素、海洋毒素等。天然毒素对食品安全和人类健康构成了严重的威胁，因此，对进出口食品进行天然毒素的风险分析是非常必要和迫切的。
5.1危害识别
5.1.1 流行病学研究
5.1.1.1真菌毒素
许多重要的真菌毒素都有同时影响几个器官的致癌性，它们还可使这些影响进一步发展，导致生育缺陷及影响免疫系统，有的还具有激素作用或神经毒性，除对这些不同的器官—位点特殊作用外，还观察到有干扰肠胃系统、刺激皮肤及血液病学的影响。真菌毒素具有两种毒性，一是致DNA损伤，严重者可致癌，二是细胞毒性，有破坏质膜和细胞酶的作用，但不同毒素各有不同。文献报告[3]，一些疾病可能与真菌毒素有关，如肝癌、地方性肾病、食物中毒白细胞缺乏病（ATA）、食道癌、克山病、大骨节病、趴病等。
黄曲霉毒素
黄曲霉毒素是已被证实的致癌物，其中黄曲霉毒素B1、M1是强致癌物。 黄曲霉毒素作用机理是影响细胞膜，抑制RNA合成并干扰某些酶的感应方式，中毒症状无特异表现，按症状的严重程度不同，临床可表现为发育迟缓、腹泻、肝肿大、肝出血、肝硬化、肝坏死、脂肪渗透、胆道增生等。
桔霉素
桔霉素主要危害肾，然而毒性相对较小。
环匹克尼酸(CPA)
CPA毒性可能比黄曲霉毒素更强。
麦角生物碱
麦角生物碱具有收缩血管和肌肉纤维的作用，也可能会影响中枢神经系统的功用，如有些麦角生物碱已经被用于治疗帕金森氏病。麦角中毒表现为瘙痒、麻木、肌肉痉挛等，现在由食物或饲料引起的麦角中毒很罕见了，麦角中毒主要是麦角药物服用过量引起的。
伏马菌素
动物试验和流行病学资料已表明，伏马菌素主要损害肝肾功能，能引起马脑白质软化症和猪肺水肿等，并与我国和南非部分地区高发的食道癌有关，现已引起世界范围的广泛注意。
赭曲霉毒素
赭曲霉毒素主要危害肾，造成肾肿大；也可造成肠炎、淋巴坏疽、肝肿大等。
棒曲霉毒素
棒曲霉毒素普遍被认为是一种免疫抑制剂，可能具有致癌、诱变、致畸等毒性。
杂色曲霉毒素
具有直接致癌性，大鼠实验表明其致肝癌性为黄曲霉毒素B1的十分之一；杂色曲霉毒素还能诱发胃癌。杂色曲霉毒素会存在于一些奶制品、谷类和饲料产品中，由于杂色曲霉毒素在这些产品中往往含量较高，所以其危险性较黄曲霉毒素要大。
单端孢霉烯族毒素
单端孢霉烯族毒素的代谢物T-2毒素，可导致骨髓组织的坏死和内脏器官的出血，所以单端孢霉烯族毒素污染是食品或饲料中可能出现的严重污染之一，需加以重视。同上面所述的这些镰刀菌毒素一样，呕吐毒素也是蛋白质和DNA合成的强力抑制剂，能导致免疫抑制。一般地，单端孢霉烯族毒素的中毒症状大致相同，主要表现为拒食、恶心、呕吐、腹泻、大出血、红细胞减少、凝血差、免疫力下降、死亡率高等。
玉米赤霉烯酮
玉米烯酮几分钟内可经由口进入血液，7小时内仍可在尿液中检出，致病机理同雌激素中毒症，可引起增重、不孕或流产。
5.1.1.2海洋毒素
麻痹性贝毒
麻痹性贝毒中毒的主要症状表现为面部、肢端麻木，严重的会因呼吸麻痹而导致死亡。麻痹性贝毒的活性成分石房蛤毒素及其衍生物在作用机制上与河豚鱼毒素类似，都是通过选择性阻断电压门控钠离子通道，导致动作电位无法形成。
腹泻性贝毒
其主要的中毒症状为呕吐和腹泻，尽管腹泻性贝毒没有强烈的急性毒性，但大田软海绵酸是强烈的致癌因子，其长期毒性效应当引起足够重视。腹泻性贝毒作用机制在于其活性成分大田软海绵酸能够抑制细胞质中磷酸酶的活性，导致蛋白质过磷酸化，从而对生物的多种生理功能造成影响。大田软海绵酸作为致癌因子，其原因可能就是由于它对磷酸酶的抑制。同时，由于对磷酸酶的抑制，可能影响到DNA复制和修复过程中的酶活性，从而带来致畸效应。
遗忘性贝毒
到目前已知发生了3起因软骨藻酸中毒引起的死亡事件。软骨藻酸和作为神经递质的谷氨酸一样具有引起神经细胞兴奋的功能，但其强度是谷氨酸的100倍。软骨藻酸的存在可能引起中枢神经系统海马区和丘脑区与记忆有关区域的损伤，从而导致记忆的丧失。
神经性贝毒
神经性贝毒引起中毒的途径有两条，一是经由贝类作为传递媒介，人食用后表现出神经中毒的症状；另外在有短裸甲藻赤潮发生时，波浪运动形成的有毒气溶胶可能进入人的呼吸系统引起类似气喘的症状。除对人类的影响之外，短裸甲藻毒素还导致了大量的鱼类死亡事件。与麻痹性贝毒阻断Na离子内流相反，神经性贝毒的活性成分短裸甲藻毒素可以诱导钠离子内流，从而导致肌肉和神经细胞的去极化。但其效应能够被作用于钠离子通道位点的毒素，如STX和TTX完全消除。
河豚毒素
如果不慎食入了没有妥善处理的河豚，大约在于20分钟之内就会出现初级的神经系统症状麻痹症，呼吸系统衰竭、痉挛、心脏跳动不规律，而且经常导致死亡。
西加鱼毒素
西加鱼毒素是热稳定物质，中毒后能引起一系列胃肠道和神经系统症状，应引起充分重视。西加鱼毒素能够作用于钠离子通道位点2，导致静息状态下钠离子通道打开，造成钠离子内流，与神经性贝毒的作用机制相似。而对神经性贝毒建立起来的免疫试剂能和西加鱼毒发生交叉反应，表明两种毒素之间存在相似的表位。
刺尾鱼毒素
刺尾鱼毒素（Maitotoxin）是通常与西加鱼毒素共存的另一种毒素，能够作用于细胞膜，致使钙离子内流，其机制很可能是通过作用于部分膜蛋白，使之形成一个类似于钙离子通道的孔。
5.1.2 实验动物毒理学研究
天然毒素涉及广泛，有遗传毒性、细胞毒性、致癌毒性等多方面，而且各种毒素皆有其各自的毒理学特性：
黄曲霉毒素
黄曲霉毒素是细胞毒素，也是致癌物质，饲料中含量达到5mg/kg，即可引起大鼠RNA、DNA合成障碍。
赭曲霉毒素
其毒性来自Open lactone moeity的作用，其结构类似线粒体酶的活性部位且竞争与底物的结合。实验证明，OTA可抑制大鼠肝细胞ATP酶，琥珀酸脱氢酶和细胞色素C氧化酶的活性。
单端孢老烯族毒素
它抑制蛋白质、PNA、DNA合成的机制来自12，13-e-poxytricothecene nucleus的作用，其活性部位可能是第9分子官能团，代谢过程中由羟基生成了酯类，而使鑫核糖体（polysome）和核糖体（libosome）的一些肽链被切断从而破坏了核糖体环（cycle）。其他方面的毒作用有，破坏膜的通透性和功能，破坏正常的造血功能，抑制免疫功能。作为膜功能受损现象的解释是，氨基酸、核肽、糖的运送以及Ca-k离子通道的功能遭到破坏。T-2毒素通过抑制琥珀酸脱氢酶的活性可降低线粒体电子传递功能。T-2毒素代谢中产生的自由基所致的脂质过氧化物亦为其毒作用的一个方面。血液学研究的材料证明，T-2毒素可减少小鼠骨髓中颗粒巨噬细胞集落的数量，脱氧瓜萎镰刀菌醇（DON）毒素可抑制粒状单核细胞增殖（granulo-monocytic progenitors）,T-2毒素、DAS毒素可抑制人类幼核红细胞的增殖（human erythroblastic pro-genitors）,T-2毒素可致小鼠造血和淋巴细胞凋亡。
玉米赤霉烯酮
其具有类似雌激素的毒作用，可与雌激素（es-trogen）受体结合而影响细胞核的雌激素转录，可刺激含雌激素受全的乳腺癌细胞增长。
伏马菌素
是细胞毒也是致癌物质，但作用机制尚不甚明了。据报FB1通过抑制髓鞘醇酰基转移酶（protein phonphatase）、精氨基琥珀酸合成酶（arginolsuccinate synthetase），其后果则是抑制了鞘磷脂、蛋白和尿素的代谢。其致癌机制则是髓鞘样碱基（sph-ingoid bases）的堆积导致DNA的非时序性合成（unscheduled DNA synthesis）.
串株镰刀菌素
其细胞毒性是抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase）活性以及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione per-oxidase）、谷胱甘肽还原酶（glu-tathione reductase）活性。
物内震颤素和麦角生物碱
它们对神经受体有不良作用。麦角碱与a肾上腺受体结合可抑制β受体而使血管收缩，还可通过刺激我巴胺受体而抑制催乳素的分泌。麦角具有类似生物胺的物质，对生物胺受体有作用，因而可影响神经系统的传导功能。
麻痹性贝毒
PSP的中毒症状与河豚中毒相似，一般食后约30分种，出现口唇部、舌、面部麻木等症状，进而四肢末端麻木，直至随意肌共济失调、步态不稳、言语障碍、流涎、头痛、口渴、恶心、呕吐、最后因呼吸麻痹而死亡。死亡前患者意识仍清楚，血压下降不明显。死亡一般在12小时内发生，超过12小时的较易恢复。
腹泻性贝毒
DSP中毒症状主要是胃肠道症状。发症率最高为腹泻（100%），依次为嗳气（80%），腹痛（60%）。几乎没有发热。潜伏期限短，70%患者在食后四小时内发病，三日内恢复，愈后良好，无死亡。
遗忘性贝毒
遗忘性贝毒中毒症状主要是步态不稳、言语障碍、忘事、头痛、恶心、呕吐等。
神经性贝毒
神经性贝毒中毒症状主要是中枢神经发生障碍。
河豚毒素
食后20分钟至3小时内（一般1小时内），口唇、舌尖开始麻木，接着手批尖麻木，同时头痛、腹痛、伴随手碗疼痛。行走困难，持续的剧烈的呕吐、之后明显的知觉麻痹和语言障碍，呼吸困难，同时伴随血压下降，全身运动麻痹、发绀、不能下咽及反射消失、意识不清、呼吸停止、心跳停止。多数在4-6小时内死亡，长的在8小时内死亡
西加鱼毒素
西加中毒的症状具有特异性，死亡率低。中毒以消化、循环和神经系统的症状为主，据Halstcad所述，潜伏期在24小时以内，主要症状有口唇、舌及咽喉部位产生刺痛感，口及手足麻木、恶心、呕吐、食金属的味，口干、腹泻、口、颊、颚等部位肌肉僵直，头痛、关节痛以及接触冷物时自觉为烧灼感，犹如触干冰的感觉（dryice sensa-tion），称为感觉逆转的异常现象。
5.2.危害描述
5.2.1剂量-反应评估外推
危害特征描述是风险评估的推理阶段。目的是制造一个基于在低暴露量（从高剂量到低剂量外推）的条件下动物试验（生物种预测）的预测模型。危害描述的目的是对“安全剂量”的推测，如临时每日允许摄入量（PTDI）或等同的这个词“可耐受的”，通常表示天然毒素对人体无副作用。一般来说，(P)TDIs只有依据作用后机理和模型，当剂量和效果关系可能存在阚值时才能确定。为了得到人的TDI值，非常普通的做法是由动物外推至人,将NOAEL用安全系数100来分。可以考虑系数10为物种间的变异,另一个系数10为物种内（在此为人种间）的变异。对已确立（非遗传毒性致癌物的情况）或数据不充足的阚值，当发生了明显的不可逆作用时，需要增加其他不确定因子。有时，(P)TDI值只有获得充足的数据时才能确定，或者如在伏马霉素的临时风险评估中的那样，有时用一种留有余地的安全方案作为临时措施。
5.2.2剂量缩放比例
5.2.3遗传毒性与非遗传毒性致癌物
对遗传毒性致癌物，没有低于不发生作用如对致癌过程启动的阈值剂量,也就没有一个TDI值。无阈值的致癌物质不允许作为食品添加剂。当这些化学物质不能完全避免时（如对某些天然毒素）,可以用多种方法。多数数学模型假设低剂量的作用是线性的，以便推至在低剂量时发生副作用的可能性。在某些情况下，10-5和10-6的剂量相应的风险水平被认为是不显著的。另外一些判断认为，对遗传毒性物质甚至遗传毒性剂（如棒曲霉素）其潜在致癌性已确定，最适合的规定方法是决定“尽量合理低”（ALAR）的水平或技术上能达到的低水平，相应地规定可建立在生物学因素的基础上，如作用的方式和证据份量,即验证导致伤害的严重程度。这些信息能和估计的致肿瘤能力如TD连在一起。将TD用一不确定因子5000来分,得出一相当于1:100000风险水平的数值，并且得到了类似于用低剂量线性数学模型导出的安全摄入的估计值。所以，这种方法可用于遗传毒性或非遗传毒性物质,当作用方式存在某些不确定性时尤为管用（阈值对非阈值,如棕曲霉毒素A）。当进一步的信息说明没有太多的必要去关注时,可适当减小不确定因素5000这个数值。“安全剂量”的估计值可通过适当的流行病学研究导出，如对黄曲霉毒素。在处理假设非阈值作用模式的天然毒素当面，需要继续努力以建立更加广泛的国际协调机制。
虽然难于确定，TDI值仍被视为天然毒素的一种固有特性，这种特性考虑了测量到的作用效力和有关严重性的生物学因子对人的相关性和显著性两个方面。
5.2.4有/无阈值的物质
天然毒素流行并学的研究通常从经验上确定了“可观察的无副作用剂量水平”（NOAEL），被称为“阈值”。肿瘤病理学和遗传毒理学的检测结果反映出几种致癌的天然毒素具有引发和促进肿瘤生长的特性。据认为在这个过程中没有阈值。其它的天然毒素则似乎呈现出有阈值的促进肿瘤生长活动的模式。在进行危害描述时,这两种类型的致癌物质需要区别对待，而且这在决定安全水平时是有影响的。然而，这两组致癌物质的差别并不总是很清楚，因此天然毒素具有很广的毒理学效应，可对细胞学过程产生多种影响。这种生物学效应的多样性需要一个一个地评估，而且需要不同的推理归纳技术。
5.3暴露评估
目前只有少数几种天然毒素得到了可靠和有效的分析方法。最近随着特殊抗体的研制又建立了经过改进的酶联免疫（ELISAs）方法以及应用免疫亲和柱进行样品纯化的方法，主要问题在于天然毒素在食品中分布的不均匀性需要适当的取样方法。
对天然毒素的暴露基于这些物质在不同食品中的水平及对那些食品的摄入量。在食品的摄入方面,各个国家和地区有很大的差异,因此,暴露评估具有国家特异性而且这也是各国协调一致的障碍。对天然毒素而言,对关注食品的监控数据的收集已进行多年,提供了各个水平的数据输入。然后,估计值通过用包括从无论是工业化的还是家庭的加工和生产过程中获得的信息对实际消费的食品中天然毒素的水平做进一步的修正并加以提炼。在加拿大,暴露评估可以根据所有人口的平均摄入水平,大约占总人口数值的90个百分点,或只是那些真正消费评估食品的人群。依据所要调查的设想方案（即急性摄入对慢性摄入）。他们可以分成不同的年龄组或不同的目标人群。暴露量依据年龄的不同而不同,通常从体重的概念来说,年幼的孩子被暴露于含有天然毒素或其代谢物,诸如奶（高达7倍）、花生酱（高达4倍）这类食品的几率更大一些。有时暴露评估根据人体中生物标志的测得值（黄曲霉毒素、棕曲霉毒素）,而且摄入量可根据药物动力学关系来估算。
另外,必须提出由于天然毒素的存在而在动物食物产品中产生的人的健康这一潜在的风险。饲料中天然毒素的高水平污染，通过象动物中毒,摄入黄曲霉毒素中毒的发生那样而引起农场动物的疾病或死亡。对家畜接下去进行的研究只是对主要的天然毒素,而且需要更多的有关人对原始成分或其代谢物包括关联代谢物（共扼产物、蛋白限制物）的生物获得能力信息的研究。天然毒素在饲料中更低的水平对家畜生产可能没有明显的影响,但是,他们的残留物和有关的物质可以转移到食物链上。这种由消费动物源食物产品从而对天然毒素及相关物质的间接摄入是摆在人们面前的一种健康危害。在以前的评论中发现人对来自可能含有天然毒素的谷物及其它食物作物的直接暴露的风险稍微低一些。
由于天然毒素污染主要是影响食品,在以市场为基础的经济活动中,各种不同的来源混杂,通常呈现出暴露量较低但持续时间较短的污染情况则可能会时有发生。两种类型的暴露量之间有关远期风险的不同鲜为人知。最近提出的随机暴露评估方法有助于多种设想下的暴露量的分类直观化。有关获得适当参数的国际协议是十分必要的。
5.3.1总膳食研究
5.3.1.1暴露路径
5.3.1.1.3食品的运输和加工
5.3.1.1.4零售和储存
5.3.1.1.5制备
5.3.1.1.6消费
5.3.2个别食品选择性研究
5.3.3重复部分研究
5.3.4暴露估计
5.3.5建立模型
5.3.5.1定性模型
5.3.5.2定量模型
5.4风险描述
风险描述是定性或定量的评价,包括对暴露人群的严重程度和发生的可能性,或者缺乏对已知和潜在的不良健康作用资料等的不确定性,它是以危害识别、危害描述和暴露评估为基础的。风险描述也可以是建立的人一生中非显著风险的每日暴露水平（即暴露量必须低于TDI值或安全剂量的程度）。后一种定义可能更恰当,要记住前面讨论过的不确定性。对不能被确定TDI的物质,人的暴露量与在试验动物中发现的不良作用间的安全限度可用来作为人发生致病作用可能性的指标,而且可以用于风险管理。这是最近评估伏马霉素时的一个案例。另外,就一般的人群而言,风险描述还需要考虑那些给最易暴露的群体,如儿童（因为体重较轻）,以及其他在生物获得能力、代谢能力和基因分布等方面不同的群体,如老年人。从这一点来说,针对由人的可变性而产生的人的易感性上的差异,十倍安全因子的合适性需要仔细地研究。
仅有几种天然毒素进行了风险评估（黄曲霉毒素、棕曲霉毒素A、玉米烯酮、伏马霉素）,这些评估需要时时考虑有关暴露量和基础毒物学两方面的新信息并加深对作用机理的理解。